港大医学院研究团队揭示功能渐失的T细胞引致免疫治疗失效的原因。研究团队成员包括：（左起）张家铭，Victor Gray，宁珖圣博士及陈惟馨。

　　香港大学李嘉诚医学院（港大医学院）的研究团队发现能消灭癌细胞的CD8+T细胞会被一种称为I型干扰素抑制，导致免疫治疗对付肿瘤失效。是次发现为研究改善免疫治疗的临床疗效提供了新方向。研究成果已发表在学术期刊《Cell Reports》（按此浏览期刊文章）。

　　免疫治疗是一种利用药物重新启动免疫系统以对抗疾病的临床治疗方法，也是对付不同癌症的一线治疗。虽然不少病人在接受免疫治疗后反应良好，但对大部分病人无效或很快失效。现时，免疫治疗对癌症的有效反应率只有20%-30%，低反应率的成因或涉大量未知因素，极待研究。

　　正常情况下， CD8+T细胞会持续消灭癌细胞，进而抑制肿瘤增生。 但这群T细胞免疫效应功能会渐渐丧失，这种状态被称为「T细胞耗竭」(exhausted CD8+T cells，Tex），当T细胞耗竭，肿瘤便能避过免疫系统并失控生长；因此，防止或逆转CD8+T细胞耗竭是肿瘤免疫治疗的主要目标。然而，当T细胞耗竭至完全丧失细胞免疫效应功能，免疫治疗亦会失效，导致疗效仅得20%-30%。因此，是项研究的最终目标就是揭示完全耗竭并失效的T细胞（terminal Tex）的成因，以控制CD8+T细胞不会耗竭，为发现新的免疫治疗药物靶点奠定新基础。

　　研究团队发现I型干扰素（Type I interferon，IFN-I）[1]在「T细胞耗竭」的发展过程中，对肿瘤的免疫治疗有着十分不利的影响——对免疫治疗失效的癌症病人，其体内具有高水平的IFN-I干扰素讯号。

　　通过对公开数据库[2]中癌症病人测序数据的分析、体外培养免疫细胞及动物模型实验，团队发现长期而持续的IFN-I讯号诱发了脂质过氧化（lipid peroxidation，LPO），继而令CD8+T细胞完全耗竭，免疫治疗最终失效。[3]

　　宁博士及研究团队发现对抗肿瘤免疫效应有害的IFN-I-LPO通路可作为一种生物标记，有望用于改善治疗方案、实现患者的个人化治疗。团队将继续研究IFN-I在改善癌症病人对免疫治疗失效的角色。

　　港大医学院生物医学学系助理教授宁珖圣博士强调：「是项研究为增强免疫治疗的疗效开辟了新方向；未来，我们仍需要进行临床试验，以确定进行IFN-I阻断治疗的适当时间、疗效及安全。 」

　　是项研究由港大医学院生物医学学院助理教授宁珖圣博士领导，并担任通讯作者；博士研究生陈惟馨为第一作者，博士研究生张家铭、研究助理丘兆华与香港科技园技术指导黄漪汶共同完成。其他合作者包括：香港大学化学系及合成化学国家重点实验室陆振南博士及支志明教授；港大医学院生物医学学院Dr Javed Asif、黄渊华博士及马桂宜教授。

　　本项研究获得大学教育资助委员会杰出青年学者计划（ECS 27118520）； 优配研究金（GRF 17116622）； 与研资局研究学者计划（RFS2122-7S05）提供经费支持。

　　[1] I型干扰素（Type I interferon，IFN-I ）是一种能够影响CD8+T细胞功能的小分子。 当发生病毒感染时，IFN-I 能启动身体免疫系统、增强CD8+T细胞功能以帮助身体清除病毒；因此普遍认为IFN-I 能令CD8+T细胞消灭肿瘤细胞。

　　[2] 公开数据库包括癌症基因组图谱(TCGA) (及由美国国家生物信息中心打理的基因表达数据库(等。

　　[3] 研究结果显示，持续刺激IFN-I会令CD8+T细胞的细胞代谢紊乱——具体表现为摄取过量的脂肪酸而无法正常消耗；同时，因线粒体功能受损而出现氧化应激反应，最终诱发过量的脂质发生过氧化，该过程被称为LPO。LPO引致进一步的「T细胞耗竭」。